明代中期，经济繁荣昌盛起来，手工业商业得到极大的发展，繁荣都市不断出现，新兴的市民阶层对传统文化推波助澜，特别是文人集中的地区，书法艺术得到长足的发展，当时出现了一大批雄视一时书法家。当时有“天下书法归吾吴”（明•王世贞）一说。
        到了成化、弘治时期，台阁书法已渐渐走向穷途末路，变得僵硬刻板，毫无生命力；书法家们也认识到台阁体的危害，转而师法晋唐，以畅情适意、抒发个人情感为目的的书风重又开始抬头，并逐渐成为明中后期的主流。这一时期的书法又可以分为两个阶段：成化、弘治时期台阁体渐次消弭、过渡、转变的阶段，以李东阳、沈周、吴宽为代表；正德、嘉靖时期以吴门书法为主体的真正代表明代中期书法的又一书法昌盛时期。以祝允明、文徵明、王宠等人为代表。
        李东阳（1447-1516）字宾之，号西涯，湖南茶陵人，为官清廉刚直。他在篆书、楷书、隶书、行草书上都下过很深的功夫，对自己的篆书很自负，说：“李斯、李阳冰之后，就算小生我了。”然而他成就最高的应该算草书：笔法圆转瘦硬、骨力雄健、气度高旷。用笔方式与明代其他草书家不同。作品有《自书诗卷》等。
        祝允明（1460-1526），字希哲，号枝山，人称“祝枝山”，因为右手生有六个手指，所以又号枝指生。长洲（今苏州）人，任过南京应天府通判，所以又有“祝京兆”之称。他的诗文书法，才气横溢，与唐寅、文徵明、徐祯卿号称“吴中四才子”。书法造诣很深，各体兼能，蜚声艺坛，与文徵明、王宠并称“三大家”。陈道复为后起之秀，又称为“吴中四家”。他的书法博采晋唐各家的长处，并有自家面貌。主要成就在于狂草和楷书。狂草来自怀素、张旭，更多的是接近黄山谷，提按和使转的笔法交互使用，行与行之间的距离很紧，形成一种汪洋恣肆的视觉效果。更难得的是楷书又写得相当严谨，有晋唐人的古雅气息。这种反差很大的综合素养与唐代的张旭十分相似。作品有楷书《出师表》、草书《自书诗卷》、《和陶渊明饮酒二十首》、《赤壁赋》、《杜甫诗轴》等。
        文徵明（1470-1559），初名壁（也作璧），徵明是他的字，后来又改字徵仲，别号衡山，自称衡山居士。长洲（今苏州）人，五十四岁时才做了个翰林院待诏的小官，早年因为字写得不好而不许参加乡试，因而发愤图强，终于成为诗、文、书画方面的全才。绘画方面，与弟子成为“吴门派”；又和沈周、唐寅、仇英合称“明四家”；书法各体无一不精，尤其以行书、楷书为人所称道，在当时名重海内外，并且因为他享年高寿（将近九十）、年高望重，门生有多，对后世产生了极大的影响；他的儿子文彭、文嘉在书法上也很有成就，其中文彭还是明清篆刻的一代宗师。
        文徵明的小楷特别精细工整，主要来源于钟繇、王羲之、王献之和虞世南、褚遂良、欧阳询，法度谨严、笔锋劲秀、体态端庄，风格清秀俊雅，晚年八十岁以后的小楷，尤其见功夫。行书主要学怀仁集王羲之《圣教序》、智永，运笔遒劲流畅，晚年大字学黄庭坚，风格变得苍劲秀逸。他的传世墨迹很多，有小楷《前后赤壁赋》、《顾春潜图轴》、《离骚经九歌册》；行书有早期的《南窗记》，中期的《诗稿五种》，晚期的《西苑诗》。他的所有的作品，都笔笔工整，即使是快到九十岁时，也是如此，这在我国书法家中是极为少见的。
        唐寅（1470-1523），字伯虎，子畏，号六如居士、桃花庵主、逃禅仙吏等，苏州人。生性放荡不羁，自己刻有一章“江南第一风流才子”。书画都不错，但在他的字中又看不出一丝狂态，字主要学赵孟副，另外加些李北海的笔意，笔画婉转流畅，风格俊秀潇洒；没有丈夫气，倒有女儿态-他的内心应该是温柔的。代表作有《落花诗卷》，及一些题在画上的诗文。
        王宠（1494-1533），字履吉，号雅宜山人，江苏吴县人。擅长行、楷书，楷书来源于智永、虞世南，拙中带巧，以拙取胜，既秀媚、又潇洒。作品有楷书《辛巳书事诗册》，行书《李白古风诗卷》、《石湖八绝句卷》等。
        陈淳（1483-1544，另一种说法是1482-1539），初名淳，字道复，后来以字行，自号白杨山人。长洲（今苏州）人。书画学于文徵明，擅长写意花卉，与徐渭并称为“青藤、白阳”。书法以行草书成就最高，早期小字行草风格接近于文徵明，用笔精细；后期一变为率意纵横，草书的抒情性得到极大的发挥。他是明朝书法由中期想后期转变的一个过渡性的关键人物。